慢性貧血是糖尿病的常見并發癥，自主神經功能障礙、紅細胞壽命縮短、促紅細胞生成素 EPO抵抗、系統微炎癥狀態和腎功能受損是導致糖尿病貧血發生的重要因素。目前認為，糖尿病慢性貧血狀態不僅與糖尿病微血管并發癥密切相關，還是影響糖尿病預后的獨立高危因素。貧血狀態將進一步加速糖尿病腎病、糖尿病心臟病變、視網膜病變及糖尿病足等病變的進展。
1、糖尿病貧血的流行病學研究
美國第三次健康營養分析調查（NHANES-Ⅲ）資料顯示，在腎功能損傷程度相當的情況下，糖尿病患者貧血發生率是非糖尿病患者的2倍。對慢性腎病腎功能早期評價調查（KEEP）發現，慢性腎病患者合并糖尿病者其貧血發生率是未合并糖尿病者貧血發生率的2倍。此外，另一項關于早期腎功能不全合并貧血的流行病學調查（PAREI）亦得到了相似的結果，慢性腎病合并糖尿病者貧血發生率52.7%，而未合并糖尿病者貧血發生率僅39.4%，兩組間統計學差異顯著。與其它慢性腎臟疾病相比較，DN貧血不僅發生早，而且程度重。男性患者腎小球濾過率GFR低于90 ml/min·1.73m²，女性患者GFR低于70 ml/min·1.73m²時就會出現血紅蛋白(Hb)水平下降，伴有蛋白尿的患者貧血的發生會更早。這些資料表明腎外因素參與了糖尿病貧血的發生。
2、糖尿病貧血發生的機制
（1）自主神經功能障礙：EPO合成受腎臟內臟神經調節。糖尿病患者常伴有內臟神經支配障礙，導致機體對因貧血刺激 EPO合成增加這一反應遲鈍。糖尿病患者神經病變和貧血發生之間存在密切聯系。腎臟去神經狀態可以干擾EPO的分泌。臨床上伴自主神經病變患者貧血發生率更高。伴有自主神經功能障礙的患者其EPO釋放能力常受損，伴發貧血的概率也明顯升高。
（2）紅細胞壽命縮短：紅細胞壽命縮短也是導致糖尿病貧血的一個原因。糖尿病患者體內紅細胞存在一定程度的代謝及功能異常，包括細胞膜脂質成分變化、細胞膜通透性變化、紅細胞脆性增加及細胞之間黏附性增加等。糖尿病患者多元醇途徑激活導致山梨醇聚集及 Na+ /K+ ATP酶活性下降，紅細胞表面磷脂酰絲氨酸暴露，通過氧化作用改變蛋白質結構，并且糖基化終末產物在紅細胞膜上堆積，產生的異常脂質成分干擾了紅細胞變形能力，導致細胞膜流動性下降，紅細胞脆性及黏附性增加，使紅細胞在網狀內皮系統微循環中被破壞的風險增加，紅細胞壽命縮短。腎臟 EPO合成水平反應性的降低，使紅細胞壽命縮短加重了貧血的發生。
（3）機體代謝狀態、炎癥反應及藥物影響：EPO產生受缺氧誘導因子 HIF 1調控 ,缺氧使EPO產生增加，高血糖直接抑制缺氧刺激對HIF-1a表達的激活作用，使EPO對缺氧的反應性降低。糖尿病微炎癥狀態、骨髓微血管病變及循環中抑制骨髓造血的異常物質，例如炎癥因子、色氨酸代謝產物及糖基化異常物質等均會抑制EPO產生。某些治療糖尿病的藥物亦可能加重貧血 ,特別是腎素-血管緊張素系統阻斷劑已被證明能降低Hb水平，噻唑烷二酮類也會加重貧血；此外，EPO受體被糖基化修飾及紅細胞前體細胞被高血糖破壞也是貧血的原因 之一。
（4） 腎臟損傷，EPO產生反應性降低： 成人EPO90%由腎皮質和外層髓質的成纖維細胞產生，慢性腎臟病中腎臟合成EPO能力受損。由于糖尿病腎損傷早期表現為腎小球肥大、腎臟高濾過狀態，多不會出現GFR水平降低，因此，DN患者的貧血常會在“腎功能正常”情況下發生。糖尿病貧血進行性加重的關鍵因素是腎臟EPO產生細胞對貧血的刺激反應性下降，導致EPO分泌相對不足所致。當機體處于貧血狀態時，正常情況下EPO水平應該呈指數式增長，但在DN患者卻不能維持這種增長趨勢。這種狀況下腎臟EPO合成水平不能滿足機體需要，無法使已低于正常的Hb水平恢復，進而加重了貧血。糖尿病腎臟損傷將進一步導致EPO產生減少進而加重貧血，一方面腎臟損傷導致EPO產生細胞減少；另一個可能原因是EPO基因調控機制障礙盡管功能性EPO缺乏和腎功能不全密切相聯，但糖尿病貧血EPO缺乏和腎功能不全的程度并不成比例，較其它原因導致的腎小球疾病EPO不足的程度更加嚴重。糖尿病腎小管間質病變與GFR下降并不完全平行，即使是在蛋白尿陰性的早期DN亦可見到腎小管基膜增厚 ,皮質間質產生 EPO的細胞受到破壞。糖尿病累及腎臟導致小管間質功能受損破壞腎小管、管周纖維母細胞以及內皮細胞之間信號傳導，導致腎臟對貧血刺激的反應性下降，EPO合成水平低下和貧血的發生。同時腎臟損傷以及糖基化終末產物會刺激腎小管周圍成纖維細胞向肌成纖維細胞轉化，后者產生EPO的效率較前者低很多，這可能是解釋DN患者較非DN貧血出現早的一個原因。目前研究表明 EPO基因的激活必須依靠成纖維細胞和近端腎小管上皮細胞之間的內在聯系，腎臟損傷導致細胞骨架破壞以及腎間質纖維化會破壞腎小管、管周成纖維細胞和內皮細胞之間的功能連接，導致 EPO缺乏。事實上，內源性EPO缺乏標志著糖尿病腎小管間質損傷的存在。
（5）胰淀素(amylin)在DN患者腎組織中可有廣泛的沉積，其沉積部位可以在腎小球內、血管壁以及小管間質區域。DN患者腎組織amylin沉積者其腎小球系膜增生、結節病變及腎小球硬化的發生率較無amylin沉積患者明顯增高而小管間質病變程度亦較無amylin沉積患者重。 發生 。
3、貧血和糖尿病靶器官損傷
（1）貧血和DN貧血是導致DN進展的獨立危險因素。貧血和DN進展之間可能有以下幾種聯系。首先，組織缺氧是導致腎臟損傷進展的重要機制。貧血導致腎組織缺氧，降低腎皮質氧分壓從而促進有絲分裂及纖維化。這一過程通過 HIF-1介導實現，HIF-1參與血管生成、血管舒縮反應、血紅素加氧酶和內皮素、糖酵解、細胞外基質代謝的調控，而上述機制在腎臟損傷進展過程中起重要作用。其次，Hb與機體的氧化應激狀態密切關聯，紅細胞是血液中主要的抗氧化成份。貧血促進氧化應激，可能是由于貧血導致紅細胞抗氧化物質缺失包括超氧化物歧化酶、過氧化氫酶和其他抗氧化蛋白產生減少。另外，腎性貧血伴隨著氧自由基增加，而氧化應激增加又促進了 DN的進展。組織缺氧和氧化應激刺激細胞外基質的產生，增加腎間質纖維化和腎小管細胞凋亡，導致腎小管萎縮和腎臟纖維化的進展。
（2）貧血和糖尿病心血管并發癥。貧血是導致心血管疾病發生率及死亡率增加的一個獨立危險因素。94%的糖尿病貧血患者伴有心臟病變，足見糖尿病貧血患者心臟病變的高發生率。貧血使血液攜氧能力下降，心臟負荷和交感興奮性增加，導致動脈粥樣硬化使，機體組織缺氧更加顯著。貧血增加心衰風險，影響心功能不全者的預后。慢性貧血可致心輸出量增加，容量負荷加重，心率增快，最終導致左心室肥厚。糖尿病患者心室重塑功能受損，貧血持續存在將加速心功能不全的發生。糖尿病合并中度腎功能不全患者早期糾正貧血能夠改善其心功能。
（3）貧血和高血壓。控制血壓是減少糖尿病并發癥和改善預后的最重要的治療手段。慢性貧血帶來一系列血流動力學改變，包括心輸出量增加和血液粘滯性降低，進而降低血管阻力，這些因素引起的血壓改變對于“正常人”的影響可以忽略，然而在糖尿病、心衰以及慢性腎臟病患者，其血管不能代償性擴張，進而導致高血壓。初治的高血壓患者中，合并貧血者較Hb水平正常者需服用更多的降壓藥才能達到相同的降壓效果。
（4）貧血和糖尿病視網膜病變。貧血使糖尿病視網膜病變的風險性顯著增加。貧血導致組織缺氧，缺氧是糖尿病視網膜病變的重要發病機制，視網膜缺氧導致毛細血管閉塞以及隨后的新生血管形成，這是影響視力的主要病變。目前認為，視網膜缺氧導致血管內皮生長因子表達增加，刺激新生血管形成以及視網膜水腫和滲出的發生。其次，貧血使血管反應性舒張功能降低，導致視網膜缺血性病變。
（5）貧血和糖尿病神經病變。持續高血糖導致糖尿病多發性神經病變，表現為感覺異常，疼痛等神經損傷表現。神經缺氧在糖尿病神經病變的發展進程中起著重要作用，降低神經內氧合作用可能加速糖尿病神經病變。例如在外周血管病變不對稱的患者中，下肢缺血性病變嚴重者其神經損傷也較嚴重。
（6）貧血和糖尿病足。貧血是導致糖尿病足患者下肢和高位截肢的一個重要危險因素。糖尿病足發生于大約15%的糖尿病患者。糖尿病足形成的原因有多個方面，其中一個重要原因是表皮氧合作用降低。事實上，糖尿病足患者在皮膚局部氧分壓<30mmHg時必須通過外科手術才能夠治愈。正常情況下Hb水平下降會通過降低血液粘滯度，增加末稍循環灌注和血管反應性，以及增加 EPO水平促進新生血管形成等一系列代償機制使貧血對損傷修復的影響降低到最低程度。而在糖尿病患者，特別是合并糖尿病微血管并發癥患者，所有這些代償機制受到損傷，導致損傷不能修復，必須通過外科手術干預治療。
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